비급여 치료제로 시판후조사자료 없는 것도 문제…환자 코호트 구축으로 장기 안전성 추적 필요

[메디게이트뉴스 박도영 기자] 대한류마티스학회가 최근 논란이 된 코오롱생명과학의 골관절염 세포유전자치료제 '인보사' 관련 시판 허가 과정에서의 성급함을 지적하고, 현재 투여 받은 환자에 대한 장기적인 모니터링 체계 구축과 바이오의약품 시판 허가 전체 과정에 대한 점검을 촉구하고 나섰다.

학회는 16일 서울성모병원 성의회관에서 '골관절염 세포치료제의 개발 현황과 개선 방향' 토론회를 개최했다. 이번 토론회는 인보사 사태의 실체를 정확하게 이해하고자 골관절염 환자의 치료 관련 바이오의약품의 연구 및 개발 현황을 점검하기 위해 마련됐다.

인보사는 중등도 무릎 골관절염의 치료에 사용되는 유전자치료제로 2017년 12월 식품의약품안전처로부터 품목 허가를 받았다. 주 성분은 사람의 연골세포(HC)와 형질전환세포(TC)다. 그러나 최근 해당 치료제를 구성하는 형질전환세포가 연골유래세포가 아닌 293유래세포(신장유래세포)라는 것이 밝혀지면서 크게 논란이 됐다.

학회 주지현 기초연구위원(서울성모병원)은 "293세포는 형질주입(transfection)의 효율이 매우 좋은 세포 중 하나로 유전자 기능 조사, 유전자로부터 특정 단백질 생산, 유전자 보유 바이러스 생산 등 연구용으로 많이 사용되고 있다"면서 "식약처나 미국 식품의약국(FDA)은 293세포를 이용해 치료제를 만드는 것은 허용하고 있지만, 세포 자체는 아직 치료제로 허가받지 못한 상태다"고 설명했다. 다시말해 239세포를 이용해 바이러스를 만든 과정까지는 허가를 받았지만 이 세포가 치료제에 들어가는 것은 문제라는 것이다.

학회 이상일 기초연구이사(경상대병원)는 "293세포에서 TGF-β1이 발현된 레트로바이러스를 증식시킨 후 239세포 배양액에서 레트로바이러스만을 분리, 정제하는 과정이 엄격하게 진행됐어야 한다"면서 "탈분화로 인한 세포성격의 변화 및 정상적인 연골세포의 증식의 어려움을 고려했을 때 239세포와 형질전환 연골세포의 규명이 초기부터 필요했고, 이는 염색체 핵형분석(karyopyping)을 통해 염색체 숫자를 확인하면 쉽게 알 수 있었다"고 말했다.

또한 이 이사는 "TGF-β1에 의한 연골세포의 퇴행 및 골관절염 약화의 가능성과 연골재생 효과에 있어서 형질전환 연골세포의 중요성을 고려했을 때, 좀 더 골관절염에 가까운 동물모델을 이용한 기초연구를 통해 연골재생 효과가 추가로 입증돼야 한다"고 비판했다.

현재까지 공개된 연구자료에 따르면 인보사 연구팀은 토끼나 염소 연골손상모델을 이용했다. 이 이사는 "연골손상모델은 수술적인 손상모델이라면 골관절염 모델은 인대를 자른 후 자연적으로 골관절염이 생기도록 만성적으로 유도하는 모델이다"며 "TGF-β1에 의한 좋은 영향도 있지만 부정적인 영향도 있을 수 있기 때문에 임상시험에 들어가기 전 어떤 동물모델을 통해 봤는지도 임상시험 성공의 주요 변수가 된다. 수술적인 손상모델 외에 골관절염에 가까운 동물모델에 대한 추가 연구가 있어야 했고, 지금이라도 보충됐으면 한다"고 말했다.

학회 서창희 이사(아주대병원)는 인보사가 비급여 치료제였다는 점에서의 환자 관리 문제를 지적했다. 서 이사는 "비급여의 경우 국가로부터 관리를 받지 않아 모니터링할 수 있는 방법이 없다. 현재 3000~4000명이 이 치료제를 사용했지만 시판후조사(PMS) 데이터가 하나도 없다"고 토로했다.

학회 임상연구위원회 소속의 신기철 교수(보라매병원)는 현재까지 공개된 임상시험 자료에서의 아쉬운 점을 꼬집었다. 그는 "두 연구를 직접 비교하기는 어려우나 통증을 줄이는 약물인 타네주맙(Tanezumab) 임상과 나란히 놓고 보면, 유효성 측면에서 인보사의 통증 경감이 크지 않고, 비록 2차평가변수였지만 관절구초 평가에서도 인보사군에서 유의한 차이를 발견하지 못했다"고 말했다.

이어 그는 "골관절염 치료제 효과를 평가하는데 도움을 줄 수 있는 혈액 표지자가 부재하다"며 "OMERACT 2018에서 무릎/고관절 골관절염 임상시험에서 평가돼야 할 항목으로 관절구조에 대한 항목을 꼭 포함하도록 추천하고 있다. 12개월 이상 진행하는 연구에 있어 관절구조(영상)의 변화에 대한 평가항목도 필요하다"고 덧붙였다.

그렇다면 실제 진료 현장에서 보는 인보사는 어떨까. 한양류마엄완식내과 엄완식 원장은 인보사가 개원가에서 많이 사용됐지만 개인적인 사용 경험은 없다며 그 이유로 ▲의학적 타당한 근거 부족(기전이 명확하지 않아 환자에게 권하기 쉽지 않음) ▲초기 실험적 사용에 대한 거부감(임상시험 참여자 수가 상당히 적어 아직은 실험적인 약물이 아닌가 생각함) ▲모험보다는 안정성 선호 ▲효능에 비해 고가의 진료비 등을 꼽았다.

엄 원장은 "비급여이기 때문에 400만~800만 원으로 비용 차이가 크고, 고가이기 때문에 환자들은 실손의료보험으로 이를 충당하게 된다"면서 "결국 효능에 비해 사회적인 비용이 증대되는데 이것이 어떤 영향을 미칠지에 대해서도 생각해봐야 한다"고 말했다.

학회 백한주 의료정책이사(길병원)는 '현 사태의 해결 모색과 골관절염 세포치료제 연구의 개선 방향' 주제발표를 통해 인보사를 둘러싼 논란에 대한 학회측 입장을 정리했다.

백 이사는 "골관절염은 다양한 원인으로 발병하는 질환으로 특정 가설에 근거한 치료 후보 물질이 기초실험과 이후 진행되는 전임상 및 임상시험에서 여러 가지 측면이 고려돼야 한다. 이론 및 기초연구의 과학성뿐 아니라 방법론적 안정성은 반드시 점검돼야 한다"며 "해당 치료제의 시판 허가 근거가 된 3상 연구 결과는 그 자체로 학술적 가치를 지니겠지만 이것을 근거로 실제 환자 치료에 사용하기엔 부족함이 있어 보인다"고 지적했다.

이어 "가장 우선적으로 의약품의 치료용 세포주가 기존에 알려진 것과 다른 세포주로 바뀐 원인이 정확하게 규명돼야 한다. 국내 3상 임상시험에서는 밝혀지지 않은 채 진행된 것에 반해 외국의 임상시험 전 단계에서 이런 사실이 밝혀졌다는 사실은 우리를 부끄럽게 한다"며 "향후 임상시험은 단계에 맞게 방법론과 기술, 연구 결과에 대한 해석 등을 보다 과학적으로 검증하는 과정이 필요해 보인다"고 말했다.

더불어 "식약처가 '임상전 자료에 의하면 치료용 세포주가 연골세포였다'고 밝힌 것에 반해 제약업체는 '임상 전후 연구에 일관되게 사용된 것은 인체배아신장세포주였다'고 설명하고 있어 상이한 의견을 보인다"면서 "이는 연구 방법론의 진실성 문제가 임상시험뿐 아니라 기초연구까지 확대됨을 뜻한다. 이 부분에 대해 제약업체와 식약처가 반드시 점검하고 확인해야 한다"고 강조했다.

학회에서는 이번 사태 해결을 위해 ▲해당 약제를 임상시험 혹은 시판 후 치료에 사용한 환자들에 대한 코호트 구축으로 약제의 장기 안정성을 과학적으로 추적 관찰 ▲관계부처뿐 아니라 학계의 전문가, 연구자, 환자들이 참여하는 공개적인 기구 마련해 조사와 해결책 모색 ▲바이오의약품의 개발, 임상시험, 시판허가 등 전체 과정 점검 및 대책 마련 ▲효과 있고 안전한 바이오의약품 도입을 위해 정부와 제약업체가 장기적인 안목에서 보다 폭넓게 관련 연구 및 개발 지원 등 네 가지를 제안했다.

학회 박성환 이사장(서울성모병원)은 "오늘 밝힌 내용은 이미 발표된 과학적 자료만 가지고 과학적 관점에서 접근한 것이다. 실질적으로 환자단체나 식약처, 개발회사, 류마티스내과 및 정형외과·재활의학과 의사, 기초연구자 등이 참여해 이런 사태에 대해 토론할 수 있는 장이 마련돼야할 것으로 보인다"고 말했다.

뉴스링크

http://www.medigatenews.com/news/1683783568