제약산업과 약물개발 미래

임현자

캐나다 사스캐츄완대학교 의과대학 지역보건 및 역학과 교수

 컨설팅 내용

• 임상시험 I/II/III 상 설계 디자인 및 프로토콜 작성
• 표본수 및 검증력 계산, 데이터 분석 계획, 무작위 배정 설계
• 데이터 분석 및 분석결과 해석

제약산업은 화학물질의 합성에 관련된 화학적 지식 뿐만 아니라 독성학, 약리학, 의학, 생물학, 미생물학, 병리학 등 생명에 대한 지식과 통계학, 경제학, 컴퓨터학 등의 지식도 동시에 필요한 기술집약적, 지식/두뇌집약적 산업이다. 이러한 제약산업이 고부가가치창출과 융합산업으로 주목 받으면서 미국과 유럽, 일본 등 선진국들은 국가 차원에서 미래전략사업으로 육성하고 집중적으로 투자하고 있다. 신약개발의 둔화로 약화된 글로벌 제약사들은 신약개발 후보 질환의 특정화하고 유망하지 않는 질환의 신약 파이프라인을 정리하는 등 R&D 포트폴리오의 구조조정과 더불어 M&A를 실행함으로써 자금력 보유와 기술유입에 보다 적극적으로 나서고 있다. 최근에는 질병의 유전적, 분자적 특성이 분류되고, 생명공학 기술의 발달과 함께 천연물/약초의 신물질 탐색 작업을 통한 바이오 신약개발이 활발하며, 항암제, 항생제, 백신개발, 줄기세포치료제, 분자표적치료, 약물 유전체기반의 맞춤의학 및 신약개발 등 혁신적인 약물개발이 주목된다.
 

신약개발 생산성 문제를 해결할 수 있는 과학기술 패러다임의 출현 가능하게 되어 고속 대량 스크리닝 스크리닝 (High-throughput Screening, HTS)등의 플랫폼기술로 신약개발의 효율성이 증가되고, 유전자 서열에 대한 정보가 축적되면서 맞춤의학 (Personalized Medicine)에 대한 활용도가 상승되고 있다. 시퀀싱 기술의 발달로 유전체 분석의 속도, 정확성, 비용 등이 크게 향상되면서 개인의 유전체 정보를 활용한 유전자 지식을 바탕으로 하는 개인맞춤 약물치료가 비약적으로 증가할 것이다. 맞춤형 신약개발 시대로 개인 유전자 판별에 따라서 적절한 약물을 선택하여, 적정의 용량을 적기에 투여하는 개인 맞춤 약물치료가 이루어지며, 나아가서 출생 직후부터 성인이 되었을 때 발병할 수 있는 질병에 대한 예방의학 차원의 약물도 개발될 것으로 전망된다. FDA는 CDER 내에 유전체학 및 표적 치료 그룹을 구성하여 개인 맞춤형 의료와 게놈약학 분야에서 FDA의 선도적 위치 확보에 핵심 역할을 수행하고 있다. 신약물질의 발견과 개발, 규제 및 이용에 있어서의 게놈약학의 원리를 적용함을 확대하고 있다. 이 그룹은 치료제의 시판 전 심사, 정책 개발과 규제, 그리고 교육을 통하여 게놈약학과 표적화된 약물개발 전략이 약물개발의 전 단계에 걸쳐 적절하게 적용되도록 지원한다. 또한 글로벌 제약사 Abbott, Novartis, Roche, Johnson & Johnson 등은 이미 유전자 진단기술을 보유하여 게놈약학 연구를 약물 개발의 초기 단계에 적용함에 따라 보다 유망한 생체지표를 이용한 신약개발에 집중하고 있다. 개인 맞춤형 치료는 과학, 의학, 교육, 사업, 그리고 개인 DNA 정보 활용에 따른 의료 윤리적인 규제 및 정책에서 해결해야 할 이슈들이 여전히 많이 남아있지만, 개인 맞춤형 치료가 의료 서비스에서 표준이 되고 임상의에게 적절한 임상적 결정을 내릴 수 있는 시스템으로의 발전이 미래의 방향이다.
 

DNA 염기서열 결정과 인간 게놈의 특성이 밝혀짐에 따라 약물을 위한 수천 개의 새로운 목표들이 밝혀져 게놈약학에서의 생체 지표들에 대한 새로운 지식을 임상 진료에 응용하게 되었다. 세포 독성 약물로 세포 내에 존재하는 DNA나 미세소관 (microtubule)을 표적으로 하는 기존의 항암제와 달리, 선택적으로 암세포만을 공격하여 정상세포의 손상을 최소화하여 부작용을 최소화하는 분자 표적치료제 (Molecular targeted therapy) 개발이 활발할 것이다. 뿐만아니라, 약물개발은 바이오 마커 혹은 대리 결과변수의 이용이 점차 증가하고, 바이오, 화학, 컴퓨터 기술의 융합으로 신약개발 혁신이 이루어질 것이다. 또한 글로벌 제약사의 블록버스터 바이오의약품의 특허 및 지식재산권의 만료는 바이오시밀러가 시장에 진입할 수 있는 기회를 증가시키고, 바이오의약품 생산업체 간의 경쟁심화를 예고하고 있다. 과거에는 유전자재조합 바이오의약품의 포트폴리오가 부족했으나 현재는 단일클론항체, 성장인자, 대체효소, 응고인자, 백신, 면역계 활성화제 등 다양한 유전자재조합 단백질이 출시되고 있다. 소분자량 약물인 기존 합성의약품의 장점인 세포의 내부에서 작용하는 기전을 갖고 있다는 것도 유전자기술이 강력한 경쟁자로 부상하고 있어 향후 바이오의약품이 기존 합성의약품을 대체할 가능성도 있다. 또한 의료비용 절감을 위해, 바이오시밀러 개발에 대한 수요가 자체가 증가할 것이므로, 바이오시밀러 수는 지속적으로 증가할 수 밖에 없으며, 새로운 바이오시밀러 경쟁자들의 출현으로 시장의 지속적인 확대를 예측할 수 있다.
 

과거에는 신약이 시행착오를 거친 후 개발되는 형태였으나, 분자생물학과 유전공학의 발전으로 신약개발의 패러다임은 타겟중심으로 전환되고 있다. 인간유전체 해독을 기점으로 본격적으로 시작된 포스트 게놈 시대에 있어 생명현상을 탐구하는 연구방식에 획기적인 변화가 일어나고 있다. 다양한 생명체의 유전체 해독연구를 통해 수많은 새로운 유전자들이 발견되고 있고, 이를 토대로 유전체, 단백질체 및 대사체 등에서 생성된 방대한 양의 데이터를 초고속으로 확보하는 방식으로 재빠르게 전환되고 있다. 이러한 분자생물학의 눈부신 발전과 지노믹스, 프로테오믹스 기술 도입은 새로운 물질 및 약물타겟 발굴에 기여한다. 신약개발의 성공여부는 결국 합성 화학에서의 고속처리 탐색기술로 수천가지의 화합물을 동시에 분석시험하기 위한 생물학적 기술 발전에 달려 있으므로 파이프라인 개방할 새로운 아이디어가 절실히 필요하다. 이와 같은 기능유전체 분석을 통해 확보되는 대량의 데이터를 통합적이고 정략적으로 분석하고 예측가능한 수학적 모델링 및 시뮬레이션을 통해 총체적으로 분석함으로써 복잡한 생물학적 과정의 원리를 시스템 수준에서 이해하기 위해서는 다양한 학문 분야에서 신약개발과 관련된 지식이 축적되면서 통합적인 시각에서의 이해가 필요하다. 세포나 개체의 개별적인 구성 성분의 특성을 분리된 상태로 연구하는 것이 아니라, 세포내의 과정을 총체적인 측면에서의 그 구조와 동력학을 탐구함으로써 생명현상을 시스템 수준에서 이해하고자 하는 것이 시스템 생물학(Systems Biology)이다. 글로벌 제약회사들은 유전체, 단백질체 및 대사체 분석 기술을 통해 생성된 방대한 양의 데이터들을 통합적으로 분석할 수 있는 시스템 생물학을 활용하여 신약 개발 및 타겟 발굴 연구를 본격적으로 수행하고 있다. 시스템 생물학의 상업적 가치에 맞추어 미국의 명문대학들은 시스템 생물학과 관련된 연구소를 설립하거나 프로그램을 추진하고 있다. 특히 미국의 하버드 대학이나 MIT에서는 미래의 시스템 생물학자 양성을 위해 Systems Biology Department 나 Computational and Systems Biology라는 프로그램을 설립하였다. 이 프로그램은 대량의 생물학적 정보를 확보하고 분석하기 위한 기능유전체학 및 생물정보학, 시스템 모델 정립을 위한 전산학, 단일분자활성 측정을 위한 나노기술 등 다양한 학제간의 융합연구 체계로 진행되고 있다.
 

최근 신약개발은 맞춤형 의약품 개발 및 분자 분석으로 패러다임이 전환돼 시스템 생물학과 함께 컴퓨터 기반의 분자설계기술은 신약개발의 필수분야로 대두하고 있다. 분자설계기술은 신약개발을 위한 단백질, DNA, RNA 등 표적 물질들과 표적물질에 작용하는 약물 후보 화합물을 쉽게 볼 수 있게하고, 약물이 작용하는 활성자리를 밝혀주며 어떤 작용에 의해 약물이 효과를 나타낼 수 있는지를 계산해 예측할 수 있다. 또한 분자설계기술은 무작위적이고 직관적인 화합물 합성을 통해 신약을 개발하려던 기존 방법을 획기적으로 개선하여 분자수준의 상호작용을 가상공간에서 미리 살펴봄으로써 합리적 화합물 설계를 가능하게 한다. 약물이 체내에 들어가 원하는 작용지점까지 흡수될 것인지, 체내에서 분포는 적합한지, 인체에 흡수된 약물은 배설이 잘 되는지, 몸 속에 존재하는 다른 물질들이나 반응에 의해 대사가 될 것인지 등에 대한 약동력적 성질들과 인체에 해로운 독성은 없는지도 파악이 가능하다. 이것은 생명정보학의 탄생과 발전과정에서 컴퓨터 시뮬레이션을 이용해 생명현상을 연구하거나 의약품 등을 설계할 수 있는 인실리코(in silico) 방법이다. 인실리코 접근의 시스템 생물학은 의약품 디자인에 있어서의 생명정보학(bioinformatics) 트렌드이다. 기존에는 생물학자들이나 생명공학자들이 새로운 생명현상을 연구할 때 연구실에서 생체실험 (in vivo) 혹은 시험관 실험 (in vitro)을 거쳐야 했다. 이젠 컴퓨터 시뮬레이션의 인실리코 기술로 컴퓨터만을 사용해 실제 미생물과 똑같이 작동하는 사이버 가상세포를 만들어 생체실험이나 시험관 실험에서 얻을 수 있는 것과 같은 결과를 얻어 생명공학이나 생물학을 할 수 있게 된 것이다. 인실리코 신약개발 기술은 컴퓨터 모델과 유망한 기술들의 융합된 분야로, 신약개발과 신약재창출에 획기적으로 시간 및 프로세스를 단축시킬 수 있어 유망한 분야이다.
 

그림 1: 신약 개발 패러다임

POM=proof of mechanism; POE=proof of efficacy Oncology 2020. Ann Oncology 2015, 26:2347-50
 

현재 신약 개발 패러다임이 오픈 모델로 바뀌고 있다 (그림 1). 이 신약 개발 패러다임은 단일 타겟 (단백질 수용체)을 대상으로 제어함으로써 분자의 반응에 초점을 두는 것이 기본적인 가정이다. 많은 약물들이 하나의 타겟에만 작용하는 것이 아니라 다양한 타겟에 작용한다는 다중기능성으로 의약산업에서 다중기능의 polypharmacology drug를 신약으로 개발 가능하게 되었다. 아직은 생물학에서 단일분자의 다중 기능성이 알려졌으나 다중기능성에 관한 이해는 아직 많이 부족하다. 보다 깊고 넓은 분자의 인식작용에 대한 이해, 그리고 기능면에서 단백질 단일분자의 다중 기능성, 단백질 서열의 진화가능성 등에 관한 많은 이해는 제약산업과 생명공학 산업에 큰 통찰을 줄 것이다. 또한 최근의 신개념으로 소개된 네트워크 약리학 (network pharmacology)은 단백질 수용체의 상호작용 (단백질-단백질 상호작용 및 단백질-화합물 상호작용) 연관도 및 복잡도를 통해 약리 작용을 연구하며, 주로 단백질 수용체의 각 연결 point에 대해 물리적 화학적 생리적 상수와 연결선의 길이를 이용하여 정량적 구조-효능 상관관계를 연구한다. Polypharmacology 예견의 정확한 예측과 다중타겟 물질의 연구설계에 필요한 다양한 약물개발, 방법론개발 및 고급 데이터 통합방법에 대한 연구가 계속되어야 한다. 이와 같은 polypharmacology 는 방법론의 부재로 신약개발에서 극복해야할 주요 도전으로 남아있지만, 보다 효율적이면서도 낮은 독성을 가진 차세대 신약개발을 주도 할 것이다.
 

그림 2: 미래 신약개발에 영향을 줄 메가트렌드를 구축하는 주요 요인들의 상호작용

지식기술집약적 산업인 제약산업 및 신약개발은 과학적, 의학적 연구활동과 더불어 경제적, 사회적, 윤리적, 그리고 정치적 여러 요인들의 상호작용에 의해서 메가트랜드가 형성되어 발전된다 (그림 2). 많은 학자들에 의하면 미래 의약분야의 트렌드는 다음과 같다:
 

1) 유전자 지도가 더욱 상세하게 연구되고, 유전자의 기능 또한 더 잘 이해될 것이다.
2) 잘못된 유전자를 대체하거나 혹은 보완하는 유전자 치료가 현실화될 것이다.
3) 심전도와 이미징 결과들이 원격 모니터링되고, 분석을 위해 원거리에서 의사에게 보내질 것이다.
4) 환자들은 앰블런스에서도 대체혈액을 포함한 보다 정교한 치료를 받게 될 것이다.
5) 단일클론 항체와 특정한 신체부분, 세포, 혹은 장기에 도달하도록 타겟하는 환자를 치료하는 방법이 보다 광범위하게 이용될 것이다.
6) 보다 개선된 약물전달 방법을 이용할 수 있게 될 것이다.
7) 단백질 수용체와 그 활동 사이트를 주로 타겟하게 될 신약개발을 위한 타겟 화학구조에 대한 지식이 증대될 것이다.
8) 약물발견에 용이한 타겟의 숫자는 크게 증가할 것이지만, 이용가능한 결과를 줄 수 있는지를 아는데에는 여전히 어려움이 있을 것이다.
9) 이전에 알려지지 않은 합성물들이 발견되고, 이러한 것들 중 몇몇은 치료제로서 사용할 것이다.
10) 다른 생물학적 주기와 리듬에 대한 더 많은 정보가 생산되고, 이 정보들이 이용될 것이다.
11) 더 많은 질병을 컨트롤할 수 있는 합성백신이 개발될 것이다.
 

요약하면, 신약개발의 트렌트는 바이오 의약, 세포치료 및 단백질치료, 개인맞춤형의약, 바이오시밀러 & 제네릭약, 유전체의학, 신약재창출, 오픈이노베이션, 시스템 생물학 등으로 향하여 이 분야에서의 활발한 연구와 발전을 암시하고 있다. 미래의 신약개발은 타겟 생체고분자에 관한 정보를 제공하는 구조생물학, 신약후보을 설계하고 합성하는 화학, 약물과 타겟사이 교호작용을 결정하는 약리학 등의 기초과학 분야를 여전히 포함하지만, 더불어 정교한 컴퓨터 계산, 바이오정보학, 게놈약학, 엔지니어링, 나노테크놀로지를 약물개발 과정에 통합하는 시스템 생물학, 컴퓨터 기반의 분자설계기술, 인실리코(in silico) 방법 등 혁신적, 융합적 접근방법만이 신약개발을 선도할 것으로 예상된다.
 

References :

Au R. The paradigm shift to an “open” model in drug development. Applied & Traditional Genomics. 2014, 3:86-89.
Bryson P, Rollinso C. Drug development in the 21st century Trend in Anaesthesia & Critical Care. 2001, 12:329–334.
Dhingra K. Oncology 2020: a drug development and approval paradigm. Ann Oncology 2015, 26:2347-50.
Elebring T, Gill A, Plowright AT. What is the most important approach in current drug discovery: doing the right things or doing things right? Drug Discovery Today, 2012, 17:1166-1169.
Khanna I. Drug discovery in pharmaceutical industry: productivity challenges and trends. Drug Discovery Today, 2012, 17:1088-1102.
Le Fanu J. The Rise and Fall of Modern Medicine. 2012. Carroll & Graf Publishers. Mignani S, Huber S, TomasH, Rodridges J, Majoral J. Why and how have drug discovery strategies in pharma changed? What are the new mindsets? Drug Discovery Today, 2016, 21:239-249.
O’Connell D, Hopkins A, Roblin D. It’s time to revisit the current R&D model? International Journal of Pharmaceutical Medicine. 2007, 21: 339-345.
Reddy AS, Zhang S. Polyparmacology: drug discovery for the future. Expert Rev Clinical Pharmacology. 2014, 6: 41-47.
Shaw DL. Is Open Science the Future of Drug Development? Yale J Biol Med. 2017, 90(1): 147–151.
Taylor D. The Pharmaceutical Industry and the Future of Drug Development. Royal Society of Chemistry. 2016. doi:10.1039/9781782622345-00001
Tuner JR. New Drug Development. 2010. Springer.